支修益教授:肿瘤标志物ProGRP助力小细胞肺癌的临床决策

由于人口老龄化、城市工业化、吸烟、空气与环境污染、遗传易感等因素的影响,我国肺癌的发病率和死亡率迅速上升。根据《2012年肿瘤登记年报》统计数据显示:肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。目前,我国每4例恶性肿瘤死亡者中就有1例是肺癌。

肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC约占肺癌的80%,包括大细胞癌、腺癌和鳞癌。相比NSCLC,由于SCLC仅占肺癌的1520%,因此不管是诊断还是治疗领域,SCLC获得的关注度都较低。但SCLS却是一种恶性化程度更高、病因更复杂的肿瘤,具有快速和侵袭性生长的特点,易发生广泛性坏死和淋巴结转移。

就目前的检测手段而言,CT筛查可以发现早期NSCLC,但是对SCLC并无筛查获益。影像学手段很难发现小的、散在肿瘤病灶上的SCLC。活检虽然可以对SCLCNSCLC进行确诊,但由于致死性、不稳定的临床状况、非局限性的肿瘤、错误的活检等因素的影响,并非所有患者均可进行活检。

肿瘤标志物检测作为组织病理和影像学检查的有力补充,能为肺癌患者管理提供重要的参考价值。美国临床生物化学学会(NACB)在《肺癌标志物临床指南》(简称《指南》)中推荐胃泌素释放肽前体(ProGRP)用于SCLC鉴别诊断、SCLC术后监测、晚期SCLC化疗的监测和早期复发的监测。

ProGRPSCLC诊断的重要标志物

目前,临床常用的肺癌肿瘤标志物包括:CEA(癌胚抗原)、CYFRA21-1(细胞角蛋白19的可溶性片段)、SCC(鳞状细胞癌抗原)、NSE(神经元特异性烯醇化酶)和ProGRP(胃泌素释放肽前体)。其中,CEA主要应用于腺癌和大细胞癌,CYERA21-1主要用于腺癌和鳞癌,SCC主要用于鳞癌,NSEProGRP都是用于SCLC的特异性标志物。

作为SCLC重要的肿瘤标志物之一,NSE存在着诸多局限性:对早期局限期SCLC敏感性低;在其他恶性肿瘤患者中,也可出现NSE值异常升高;不能使用血浆进行检测,因为红细胞和血小板含有NSE,溶血样本容易出现假阳性等。

胃泌素释放肽(GRP)属于胃肠激素,主要刺激胃的G细胞分泌胃泌素、参与平滑肌细胞的收缩、促进细胞间的相互作用。SCLC患者往往存在高水平GRP的表达和分泌,但GRP半衰期只有2分钟,稳定性差,难以检测。作为GRP的前体,胃泌素释放肽前体(ProGRP)的半衰期更长、更稳定,可通过血清或血浆样本检测,反映GRP的水平。ProGRP在正常上皮中不表达或表达非常低,在良性肺疾病和上皮来源的肿瘤中有低水平的表达。研究表明,如设定ProGRP的判断界值(cut off)为30 pg/ml,在各种实体瘤,如肺癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肾细胞癌和神经内分泌肿瘤内对ProGRP进行检测,ProGRPSCLC中显著升高至66%,远远高于在其他肿瘤内的表达,证明其对SCLC有较好的特异性。

在一项对比研究中,对175SCLC472NSCLC评估ProGRPSCCNSECEACYFRA21-1CA125的鉴别诊断价值,发现单一标志物ProGRPSCLC诊断的敏感性最高,可达76.7%SCCProGRPNSE三者联合检测对SCLC的诊断敏感性为79.5%,特异性为99.6%

ProGRP帮助SCLC治疗监测、预后评估

临床上,ProGRP还能用于监测SCLC治疗效果、复发和预后情况。作为复发监测敏感性最高的肿瘤标志物(敏感性为74%),在SCLC治疗过程中,ProGRP下降水平与治疗疗效呈正相关。ProGRP水平明显降低,提示治疗效果好。ProGRP水平保持稳定或显著升高,提示治疗无效或预示肺癌复发,这时可考虑更换治疗方案。同时,作为肺癌预后评估的重要指标,ProGRP水平与SCLC生存预后相关——治疗前ProGRP水平升高是生存不佳的独立预后因子,建议使用ProGRPSCLC高危患者进行密切监测。

对于不同组织学类型的肺癌在治疗各个阶段对肿瘤标志物的选择,NACB(National Academy of Clinical Biochemistry)在《指南》中给出了明确的建议,对于缺少组织学结果的非手术患者,当NSEProGRP水平升高,提示SCLC;在治疗后和随访阶段使用NSE/ProGRP,从而实现对SCLC更好的管理。(见下图)

 

来自法国、德国、西班牙和中国(首都医科大学宣武宣武医院及北京协和医院)的6家医学中心联合开展了一项ProGRP多中心评估研究,旨在建立欧洲人和中国人表观健康人群的参考值。该研究发现,ProGRP在良性肺部疾病与SCLC的水平分布存在显著差异,可用于SCLC的早期诊断,其鉴别诊断性能优于NSE,联合NSE可以提升SCLC的诊断价值。该研究采用了罗氏诊断Elecsys ProGRP检测,该检测的抗体设计采用针对ProGRP48-52个氨基酸和第57-61个氨基酸的单克隆抗体,避开了凝血酶酶切位点,因此可以采用血清和血浆样本进行检测。目前,Elecsys ProGRP检测已于今年获得欧盟批准,预计将于2014年在中国上市。

     试剂盒:CEA(癌胚抗原)、CYFRA21-1(细胞角蛋白19的可溶性片段)、SCC(鳞状细胞癌抗原)、NSE(神经元特异性烯醇化酶)和ProGRP(胃泌素释放肽前体)


编辑:梁玲玲  来源:丁香园   浏览次数:0 发布时间:2014-03-31 15:10:00